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Die Blut-Hirn-Schranke reguliert den Stofftransport zwischen dem Blutkreislauf und dem Zentralnervensystem (ZNS). Sie dient als aktives, bidirektionales Filtersystem, das für die Homöostase im ZNS verantwortlich ist. Zudem trägt die Blut-Hirn-Schranke zur Abwehr von Viren und Bakterien bei. Bei vielen Krankheiten (Schlaganfall, Hirntumore, Alzheimer, Epilepsie, Multiple Sklerose, ...) liegt die Blut-Hirn-Schranke verändert vor und ihre Stabilisierung kann zu milderen Krankheitsverläufen beitragen. Zusätzlich spielt sie eine sehr große Rolle für die Arzneistoffforschung und -entwicklung. Viele Arzneistoffe können die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren, weil sie als fremdartig erkannt werden, obwohl sie zur Therapie ins ZNS gelangen sollten. Andererseits sollen viele Arzneistoffe, die in der Peripherie wirken, nicht ins ZNS gelangen, um unerwünschte Nebeneffekte zu verhindern.

Momentan weisen alle In-vitro-Modelle der humanen Blut-Hirn-Schranke, die auf primären oder immortalisierten Gehirnendothelzellen basieren, unzureichende Barriereeigenschaften auf. Zellen der neurovaskulären Einheiten (NVE) wie Astrozyten, Perizyten und neurale Stammzellen können Gehirnendothelzellschichten so beeinflussen, dass sie dem physiologischen Zustand im Körper immer ähnlicher werden. Die Scherkräfte, die durch den Fluss des viskosen Blutes auf die Endothelzellen ausgeübt werden, können zusätzlich Blut-Hirn-Schranken-Eigenschaften induzieren. Als Alternative zu humanen, primären oder immortalisierten Gehirnendothelzellen wurden in letzter Zeit Modelle vorgestellt, die auf unterschiedlichsten Typen von Stammzellen beruhen.

Das Ziel dieses Projektes war, Modelle zu optimieren, die auf einer humanen induziert pluripotenten Stammzelllinie (hiPS) basieren und die Einflüsse der Mikroumgebung mitberücksichtigen. Im Rahmen der Arbeiten wurden erfolgreich Protokolle etabliert, um aus den hiPS Hirnendothelzellen (HE), Astrozyten (AST), Perizyten (PER) und neurale Stammzellen (NS) zu generieren. Mit Hilfe dieser Zellen wurden statische Transwellmodelle und dynamische Flussreaktoren entwickelt und mit Modellen auf Basis von immortalisierten Hirnendothelzellen verglichen (siehe Abbildung). Die umfassende Charakterisierung der Barriereeigenschaften erfolgte sowohl auf funktioneller als auch molekularer Ebene (s. Appelt-Menzel et al., Stem Cell Reports, 2017). Es wurde gezeigt, dass Zellen der NVE einerseits die Barriereeigenschaften der Modelle verbesserten und andererseits essentiell für den Barrierezusammenbruch in Schlaganfallsmodellen waren. Die etablierten dynamischen Flussreaktoren konnten für chronische Langzeitversuche über mehrere Wochen hinweg eingesetzt werden. Die Anwendungsmöglichkeiten der stammzellbasierten Blut-Hirn-Schranken-Modelle sind sowohl in der Forschung als auch in der Wirkstoffentwicklung sehr weitreichend und haben das Potential, entsprechend den 3R-Prinzipien (Refine/Reduce/Replace), den Einsatz von Tiermodellen und von Zellen, die aus Tieren isoliert werden müssen, deutlich zu reduzieren oder in Zukunft zu ersetzen.