Entwicklung 3D-gedruckter Mikrotumoren zur ex vivo Hochdurchsatzanalyse von Immuntherapien

Die Krebsimmuntherapie hat sich zu einem wichtigen Bestandteil der modernen Krebsbehandlung entwickelt. Dennoch stützt sich die präklinische Bewertung neuer Immuntherapien nach wie vor weitgehend auf Tiermodelle. Gleichzeitig stellt das Tumormikromilieu mit seiner anatomischen Ausdehnung, seinem hierarchischen Blut- und Lymphgefäßsystem und seinen komplexen Zell-Zell-Wechselwirkungen In-vitro-Systeme vor große Herausforderungen. Selbst fortschrittliche zellbasierte Assays, die auf humanen induzierten pluripotenten Stammzellen und Organoiden basieren, sind nach wie vor nur begrenzt in der Lage, die Wirksamkeit von Immuntherapien vollständig zu erfassen und zu quantifizieren.

Aufbauend auf unseren jüngsten Arbeiten, die gezeigt haben, dass räumliche Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und der Tumormikroumgebung die Entstehung von Lymphomen und das Ansprechen auf die Behandlung entscheidend beeinflussen (1–3), wollen wir ein biogedrucktes Mikrotumormodell für Lymphome entwickeln. Dieses Modell soll als Proof-of-Concept für die Verwendung von 3D-biogedruckten Tumoren dienen, um die Wirksamkeit und Toxizität von Immuntherapien zu testen.

In der ersten Phase werden wir mittels Multiplex-Immunfluoreszenzanalyse die durch Lymphome verursachten Veränderungen der zellulären Zusammensetzung und der räumlichen Architektur der Mikroumgebung der Lymphknoten kartieren. In der zweiten Phase werden wir kommerzielle Lymphomzelllinien, immortalisierte Stromazelllinien und Fibroblasten verwenden, um den Arbeitsablauf für das Bioprinting zu etablieren und zu optimieren. Nach der Validierung des Druckprotokolls werden wir vom Patienten stammende primäre Lymphomzellen einbringen, um 3D-biogedruckte Mikrotumoren für Ex-vivo-Assays zur Untersuchung des Ansprechens auf Medikamente zu erzeugen. Die dynamischen Behandlungsreaktionen werden mittels Live-Zell-Bildgebung verfolgt, und die daraus resultierenden Daten werden mit unserer kürzlich veröffentlichten bioinformatischen Pipeline analysiert (4).

In der letzten Phase des Projekts werden wir die Wirkstoffreaktionsprofile der biogedruckten Mikrotumoren mit den entsprechenden klinischen Reaktionen der Patienten auf die Immuntherapie abgleichen, um festzustellen, ob dieses Modell Behandlungsergebnisse genau vorhersagen kann. Im Erfolgsfall könnte diese 3D-Mikrotumor-Plattform die Abhängigkeit von Tiermodellen verringern, die direkte Umsetzung von Grundlagenforschung in personalisierte Therapien ermöglichen und die Entwicklung wirksamer Immuntherapien beschleunigen.

Referenzen:

1. Czernilofsky F, Mathioudaki A, Jopp-Saile L, Lutz R, Vonficht D, Wang X, . . . Dietrich S. Reprogramming of stroma-derived chemokine networks drives the loss of tissue organization in nodal B cell lymphoma. Nat Cancer. 2026;7(3):538-52.

2. Roider T, Baertsch MA, Fitzgerald D, Vohringer H, Brinkmann BJ, Czernilofsky F, . . . Dietrich S. Multimodal and spatially resolved profiling identifies distinct patterns of T cell infiltration in nodal B cell lymphoma entities. Nat Cell Biol. 2024;26(3):478-89.

3. Roider T, Seufert J, Uvarovskii A, Frauhammer F, Bordas M, Abedpour N, . . . Dietrich S. Dissecting intratumour heterogeneity of nodal B-cell lymphomas at the transcriptional, genetic and drug-response levels. Nat Cell Biol. 2020;22(7):896-906.

4. Tran NK, Huynh MK, Kotman AD, Jurgens M, Kurz T, Dietrich S, . . . Qin N. VUScope: a mathematical model for evaluating image-based drug response measurements and predicting long-term incubation outcomes. Bioinformatics. 2026;42(2).