Die Optimierung neuromuskulärer Assembloide durch die integrierenden Schwann-Zellen

Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine tödliche neurodegenerative Erkrankung, die durch den fortschreitenden Verlust von Motoneuronen (MNs) gekennzeichnet ist. Infolgedessen verlieren die Patienten nach und nach die Muskelkontrolle und ihre motorischen Funktionen, was in der Regel innerhalb von zwei bis fünf Jahren nach der Diagnose zum Tod führt. Die derzeitigen Therapien beschränken sich auf eine symptomatische Behandlung, was den dringenden Bedarf an neuen krankheitsmodifizierenden Strategien deutlich macht.

Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass Krankheitsprozesse an der neuromuskulären Verbindung (NMJ) beginnen, jener spezialisierten Synapse, die Motoneuronen und Muskelfasern miteinander verbindet. Die gängigen Tiermodelle spiegeln die Pathologie der ALS beim Menschen jedoch nur unvollständig wider, was zum Teil auf strukturelle und molekulare Unterschiede zwischen den NMJs von Mäusen und Menschen zurückzuführen ist.

Um diese Einschränkung zu beheben, entwickeln wir In-vitro-Modelle der neuromuskulären Verbindung auf der Basis menschlicher Zellen. Unsere früheren Ko-Kultursysteme aus Motoneuronen und Muskelzellen zeigten zwar eine funktionelle Konnektivität, konnten jedoch die komplexe Architektur und die physiologischen Eigenschaften reifer NMJs nur teilweise nachbilden [1, 2]. Eine wichtige Komponente, die in den meisten bestehenden Systemen fehlt, sind terminale Schwann-Zellen, die eine entscheidende Rolle bei der Bildung, Reifung und Aufrechterhaltung der NMJ spielen und mit der ALS-assoziierten Motoneuron Degeneration in Verbindung gebracht werden.

Unser Ziel ist es, menschliche neuromuskuläre 3D-Assembloide zu erzeugen, die aus Motoneuronen, Schwann-Zellen und Muskelzellen bestehen, die aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) gewonnen wurden. Diese fortschrittlichen 3D-Modelle werden es uns ermöglichen, die Entstehung und Funktion reifer menschlicher neuromuskulärer Verbindungsstellen zu untersuchen und ALS-spezifische Veränderungen in einem vollständig menschlichen System zu identifizieren. Insgesamt streben wir die Etablierung einer physiologisch relevanten Plattform an, die Tiermodelle in der ALS-Forschung ergänzt und deren Notwendigkeit potenziell verringert.

Publikationen:

1.      Massih B, Veh A, Schenke M, Mungwa S, Seeger B, Selvaraj BT, Chandran S, Reinhardt P, Sterneckert J, Hermann A, Sendtner M, Lüningschrör P. „A 3D cell culture system for bioengineering human neuromuscular junctions to model ALS” Front Cell Dev Biol. 11:996952 (2023). htpps://doi: 10.3389/fcell.2023.996952

2.      Giridhar NJ, Hambrecht B, Schenke M, Seeger B, Bischler T, Briese M, Lüningschrör P. “Temporal transcriptomic profiling of human three-dimensional neuromuscular co-cultures” Biol Open. 14(9): bio062196 (2025). htpps://doi: 10.1242/bio.062196.